با توسعه مداوم فناوری زیست شناسی مولکولی، رابطه بین جهش های ژنی و نقص ها و بیماری ها درک عمیق تر و عمیق تری پیدا کرده است.اسیدهای نوکلئیک به دلیل پتانسیل زیادی که برای کاربرد در تشخیص و درمان بیماری ها دارند، توجه زیادی را به خود جلب کرده اند.داروهای اسید نوکلئیک به قطعات DNA یا RNA مصنوعی سنتز شده با عملکردهای درمان بیماری اشاره دارند.چنین داروهایی می توانند مستقیماً بر روی ژن های هدف بیماری زا یا mRNA های هدف بیماری زا اثر بگذارند و در درمان بیماری ها در سطح ژن نقش داشته باشند.در مقایسه با داروهای سنتی مولکول‌های کوچک و داروهای آنتی‌بادی، داروهای اسید نوکلئیک می‌توانند بیان ژن‌های عامل بیماری را از ریشه تنظیم کنند و ویژگی‌های «درمان علائم و درمان علت اصلی» را داشته باشند.داروهای اسید نوکلئیک همچنین دارای مزایای آشکاری مانند کارایی بالا، سمیت کم و ویژگی بالا هستند.از زمانی که اولین داروی اسید نوکلئیک فومی‌ویرسن سدیم در سال 1998 عرضه شد، بسیاری از داروهای اسید نوکلئیک برای درمان بالینی تایید شده‌اند.

داروهای اسید نوکلئیک در حال حاضر در بازار جهانی عمدتاً شامل اسید نوکلئیک آنتی سنس (ASO)، RNA تداخلی کوچک (siRNA) و آپتامرهای نوکلئیک اسید هستند.به جز آپتامرهای نوکلئیک اسید (که ممکن است از 30 نوکلئوتید تجاوز کند)، داروهای اسید نوکلئیک معمولاً الیگونوکلئوتیدهایی هستند که از 12 تا 30 نوکلئوتید تشکیل شده اند که به عنوان داروهای الیگونوکلئوتید نیز شناخته می شوند.علاوه بر این، miRNA ها، ریبوزیم ها و دئوکسی ریبوزیم ها نیز ارزش توسعه زیادی در درمان بیماری های مختلف نشان داده اند.داروهای اسید نوکلئیک امروزه به یکی از امیدوار کننده ترین زمینه ها در تحقیق و توسعه زیست پزشکی تبدیل شده اند.

نمونه هایی از داروهای اسید نوکلئیک تایید شده

اسید نوکلئیک آنتی سنس

فناوری آنتی سنس یک فناوری جدید توسعه دارویی است که بر اساس اصل مکمل‌سازی پایه Watson-Crick، با استفاده از قطعات DNA یا RNA مکمل خاص که به‌طور مصنوعی توسط ارگانیسم سنتز یا سنتز شده‌اند، برای تنظیم خاص بیان ژن‌های هدف، استفاده می‌کند.اسید نوکلئیک آنتی سنس دارای یک توالی باز مکمل RNA هدف است و می تواند به طور خاص به آن متصل شود.اسیدهای نوکلئیک آنتی سنس به طور کلی شامل DNA آنتی سنس، RNA آنتی سنس و ریبوزیم ها هستند.در این میان، با توجه به ویژگی‌های پایداری بالا و هزینه پایین DNA آنتی‌سنس، DNA آنتی‌سنس جایگاه غالبی را در تحقیقات و کاربرد داروهای نوکلئیک اسید آنتی‌سنس به‌خود اختصاص داده است.

Fomivirsen Sodium (نام تجاری Vitravene) توسط Ionis Novartis ساخته شده است.در آگوست 1998، FDA آن را برای درمان رتینیت سیتومگالوویروس در بیماران مبتلا به نقص ایمنی (عمدتا بیماران ایدز) تایید کرد و اولین داروی اسید نوکلئیک بود که به بازار عرضه شد.فومی‌ویرسن با اتصال به mRNA خاص (IE2) بیان پروتئین جزئی CMV را مهار می‌کند و در نتیجه بیان ژن‌های ویروسی را برای دستیابی به اثرات درمانی تنظیم می‌کند.با این حال، به دلیل ظهور درمان ضد رتروویروسی با کارایی بالا، که تعداد بیماران را به شدت کاهش داده است، در سال‌های 2002 و 2006، Novartis مجوز بازار داروهای فومی‌ویرسن را به ترتیب در اروپا و ایالات متحده لغو کرد و این محصول از بازار به حالت تعلیق درآمد.

Mipomersen sodium (نام تجاری Kynamro) یک داروی ASO است که توسط شرکت فرانسوی Genzyme ساخته شده است.در ژانویه 2013، FDA آن را برای درمان هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت تایید کرد.Mipomersen با اتصال به ApoB-100mRNA از بیان پروتئین ApoB-100 (اپولیپوپروتئین) جلوگیری می کند، در نتیجه کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم انسانی، لیپوپروتئین با چگالی کم و سایر شاخص ها را به طور قابل توجهی کاهش می دهد، اما به دلیل عوارض جانبی مانند سمیت کبدی، روز 12 دسامبر برای فروش مجدد دارو، EMA نیز در روز 13، مجوز فروش مجدد دارو را دریافت کرد. .

در سپتامبر 2016، Eteplirsen (نام تجاری Exon 51) که توسط Sarepta برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) ساخته شده بود توسط FDA تأیید شد.بیماران DMD به طور معمول نمی توانند پروتئین ضد آتروفیک عملکردی را به دلیل جهش در ژن DMD در بدن بیان کنند.Eteplirsen به طور خاص به اگزون 51 RNA پیش پیام رسان (Pre-mRNA) پروتئین متصل می شود، اگزون 51 را حذف می کند و برخی از ژن های پایین دستی را بازیابی می کند. بیان طبیعی، رونویسی و ترجمه برای به دست آوردن بخشی از دیستروفین، تا به اثر درمانی دست یابد.

Nusinersen یک داروی ASO است که توسط Spinraza برای درمان آتروفی عضلانی نخاعی ساخته شده است و در 23 دسامبر 2016 توسط FDA تأیید شده است. در سال 2018، Inotesen که توسط Tegsedi برای درمان آمیلوئیدوز ارثی transthyretin بزرگسالان ساخته شده است، توسط FDA تأیید شده است.در سال 2019، Golodirsen که توسط Sarepta برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن ساخته شده است، توسط FDA تایید شده است.این دارو همان مکانیسم اثر Eteplirsen را دارد و محل اثر آن به اگزون 53 تبدیل می شود. در همان سال، Volanesorsen، که به طور مشترک توسط Ionisand Akcea برای درمان هیپرکیلومیکرونمی خانوادگی ایجاد شد، توسط آژانس دارویی اروپا (EMA) تایید شد.Volanesorsen متابولیسم تری گلیسیرید را با مهار تولید آپولیپوپروتئین C-Ⅲ تنظیم می کند، اما همچنین دارای عوارض جانبی کاهش سطح پلاکت است.

دفیبروتید یک مخلوط الیگونوکلئوتیدی با خواص پلاسمین است که توسط Jazz توسعه یافته است.این شامل 90٪ DNA تک رشته ای و 10٪ DNA دو رشته ای است.این دارو در سال 2013 توسط EMA تأیید شد و متعاقباً توسط FDA برای درمان وریدهای شدید کبدی تأیید شد.بیماری انسدادیدفیبروتید می تواند فعالیت پلاسمین را افزایش دهد، فعال کننده پلاسمینوژن را افزایش دهد، تنظیم ترومبومودولین را افزایش دهد و بیان فاکتور فون ویلبراند و مهارکننده های فعال کننده پلاسمینوژن را برای دستیابی به اثرات درمانی کاهش دهد.

siRNA     

siRNA قطعه کوچکی از RNA با طول و توالی مشخص است که با برش RNA هدف تولید می شود.این siRNA ها به طور خاص می توانند تخریب mRNA هدف را القا کنند و به اثرات خاموش کننده ژن دست یابند.در مقایسه با داروهای شیمیایی با مولکول کوچک، اثر خاموشی ژن داروهای siRNA دارای ویژگی و کارایی بالایی است.

در 11 آگوست 2018 اولین داروی siRNA پاتیسیران (با نام تجاری Onpattro) مورد تایید FDA قرار گرفت و رسماً عرضه شد.این یکی از نقاط عطف اصلی در تاریخ توسعه فناوری تداخل RNA است.Patisiran به طور مشترک توسط Alnylam و Genzyme، یکی از زیرمجموعه های Sanofi توسعه داده شد.این یک داروی siRNA برای درمان آمیلوئیدوز ارثی با واسطه تیروکسین است.در سال 2019، givosiran (با نام تجاری Givlaari) توسط FDA به عنوان دومین داروی siRNA برای درمان پورفیری حاد کبدی در بزرگسالان تایید شد.در سال 2020، Alnylam یک داروی اولیه نوع I را برای درمان کودکان و بزرگسالان توسعه داد.لوماسیران با اگزالوری بالا مورد تایید FDA قرار گرفت.در دسامبر 2020، Inclisiran، که به طور مشترک توسط Novartis و Alnylam برای درمان هیپرکلسترولمی بزرگسالان یا دیس لیپیدمی مختلط ساخته شده است، توسط EMA تایید شد.

آپتامر

آپتامرهای اسید نوکلئیک الیگونوکلئوتیدهایی هستند که می توانند به انواع مولکول های هدف مانند مولکول های آلی کوچک، DNA، RNA، پلی پپتیدها یا پروتئین ها با میل ترکیبی و اختصاصی بالا متصل شوند.در مقایسه با آنتی‌بادی‌ها، آپتامرهای نوکلئیک اسید ویژگی‌های سنتز ساده، هزینه پایین‌تر و طیف وسیعی از اهداف را دارند و پتانسیل گسترده‌تری برای کاربرد دارو در تشخیص، درمان و پیشگیری از بیماری دارند.

پگاپتانیب اولین داروی آپتامر اسید نوکلئیک است که توسط Valeant برای درمان دژنراسیون ماکولای مرطوب مرتبط با سن تولید شده و در سال 2004 توسط FDA تأیید شد. متعاقباً در ژانویه 2006 و ژوئیه 2008 توسط EMA و PMDA تأیید شد و وارد بازار شد.پگاپتانیب از طریق ترکیب ساختار فضایی و فاکتور رشد اندوتلیال عروقی برای دستیابی به اثرات درمانی، رگزایی را مهار می کند.از آن زمان تاکنون با رقابت داروهای مشابه لوسنتیس مواجه شده است و سهم بازار آن بسیار کاهش یافته است.

داروهای اسید نوکلئیک به دلیل اثر درمانی قابل توجه و چرخه توسعه کوتاه خود به یک نقطه داغ در بازار داروهای بالینی و داروهای جدید تبدیل شده اند.به عنوان یک داروی نوظهور، ضمن مواجهه با فرصت ها، با چالش هایی مواجه می شود.با توجه به ویژگی های برون زا آن، ویژگی، پایداری و تحویل موثر اسیدهای نوکلئیک به معیار اصلی برای قضاوت در مورد اینکه آیا الیگونوکلئوتیدها می توانند به داروهای اسید نوکلئیک بسیار مؤثر تبدیل شوند، تبدیل شده است.اثرات خارج از هدف همیشه یکی از نکات کلیدی داروهای اسید نوکلئیک بوده است که نمی توان آن را نادیده گرفت.با این حال، داروهای اسید نوکلئیک می‌توانند بر بیان ژن‌های بیماری‌زا از ریشه تأثیر بگذارند و می‌توانند به ویژگی توالی در سطح تک پایه دست یابند که ویژگی‌های «درمان علت اصلی و درمان علائم» را دارد.با توجه به تنوع بیشتر و بیشتر بیماری ها، تنها درمان ژنتیکی می تواند به نتایج دائمی دست یابد.با بهبود مستمر، کمال و پیشرفت فناوری‌های مرتبط، داروهای نوکلئیک اسید که توسط اسیدهای نوکلئیک ضد حس، siRNA و آپتامرهای نوکلئیک اسید ارائه می‌شوند، مطمئناً موج جدیدی را در درمان بیماری‌ها و صنعت داروسازی به راه خواهند انداخت.

Rارجاعات:

[1] لیو شائوجین، فنگ ژئوجیائو، وانگ جونشو، شیائو ژنگ چیانگ، چنگ پینگ‌شنگ.تجزیه و تحلیل بازار داروهای اسید نوکلئیک در کشور من و اقدامات متقابل [J].مجله مهندسی بیولوژیکی چینی، 2021، 41 (07): 99-109.

[2] چن ونفی، وو فوهوا، ژانگ ژیرونگ، سون ژون.پیشرفت تحقیقات در فارماکولوژی داروهای اسید نوکلئیک به بازار [J].مجله چینی داروسازی، 2020، 51 (12): 1487-1496.

[3] وانگ جون، وانگ لان، لو جیاژن، هوانگ ژن.تجزیه و تحلیل اثربخشی و پیشرفت تحقیقات داروهای اسید نوکلئیک به بازار [J].مجله چینی داروهای جدید، 2019، 28 (18): 2217-2224.

درباره نویسنده: شا لو، کارمند تحقیق و توسعه پزشکی چینی، در حال حاضر برای یک شرکت بزرگ تحقیق و توسعه دارویی داخلی کار می کند و متعهد به تحقیق و توسعه داروهای جدید چینی است.

محصولات مرتبط:

کیت Cell Direct RT-qPCR