اخیراً، سه داروی ژن درمانی برای بازاریابی تأیید شده اند، یعنی: (1) در 21 ژوئیه 2022، PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT) اعلام کرد که ژن درمانی AAV آن Upstaza™ توسط کمیسیون اروپا تأیید شده است. برای بازاریابی تایید شده است).(2) در 17 آگوست 2022، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) ژن درمانی Bluebird Bio Zynteglo (betibeglogene autotemcel، beti-cel) را برای درمان تالاسمی بتا تایید کرد.تایید این درمان در ایالات متحده بدون شک "کمکی در برف" برای Bluebird Bio است که در بحران مالی قرار دارد.(3) در 24 آگوست 2022، BioMarin Pharmaceutical (BioMarin) اعلام کرد که کمیسیون اروپا بازاریابی مشروط ROCTAVIAN™ (valoctocogene roxaparvovec)، یک ژن درمانی برای هموفیلی A، برای درمان بیماران بدون سابقه مهارکننده‌های فاکتور FVIII و بیماران با آنتی‌بادی‌های AAV5 شدید با هموفیلی AAV5 با هموفیلی A. افیلیا ژن درمانی مورد تایید برای بازاریابی).تاکنون 41 داروی ژن درمانی برای بازاریابی در سراسر جهان تایید شده است.

ژن واحد ژنتیکی اساسی است که صفات را کنترل می کند.به جز ژن های برخی ویروس ها که از RNA تشکیل شده اند، ژن های اکثر موجودات از DNA تشکیل شده است.بیشتر بیماری‌های ارگانیسم در اثر تعامل بین ژن‌ها و محیط ایجاد می‌شوند و بسیاری از بیماری‌ها اساساً از طریق ژن درمانی قابل درمان یا تسکین هستند.ژن درمانی انقلابی در زمینه پزشکی و داروسازی محسوب می شود.داروهای ژن درمانی گسترده شامل داروهای مبتنی بر داروهای DNA اصلاح شده با DNA (مانند داروهای ژن درمانی in vivo مبتنی بر ناقل ویروسی، داروهای ژن درمانی آزمایشگاهی، داروهای پلاسمید برهنه و غیره) و داروهای RNA (مانند داروهای الیگونوکلئوتید آنتی سنس، داروهای siRNA، و ژن درمانی mRNA و غیره) است.داروهای ژن درمانی با تعریف محدود عمدتاً شامل داروهای DNA پلاسمید، داروهای ژن درمانی مبتنی بر ناقل های ویروسی، داروهای ژن درمانی مبتنی بر ناقل های باکتریایی، سیستم های ویرایش ژن و داروهای سلول درمانی هستند که در شرایط آزمایشگاهی اصلاح شده ژنتیکی شده اند.پس از سال ها توسعه پر پیچ و خم، داروهای ژن درمانی به نتایج بالینی الهام بخش دست یافته اند.(به استثنای واکسن‌های DNA و واکسن‌های mRNA)، ۴۱ داروی ژن‌درمانی برای بازاریابی در جهان تایید شده‌اند.با عرضه محصولات و توسعه سریع فناوری ژن درمانی، ژن درمانی در آستانه یک دوره توسعه سریع است.

طبقه بندی ژن درمانی (منبع تصویر: Biological Jingwei)

این مقاله 41 ژن درمانی را فهرست می کند که برای بازاریابی تایید شده اند (به استثنای واکسن های DNA و واکسن های mRNA).

1. ژن درمانی آزمایشگاهی

(1) استریمولیس

شرکت: توسعه یافته توسط GlaxoSmithKline (GSK).

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط اتحادیه اروپا در می 2016.

موارد مصرف: برای درمان نقص ایمنی ترکیبی شدید (SCID).

توضیحات: روند کلی این درمان بدین صورت است که ابتدا سلول های بنیادی خونساز خود بیمار را به دست می آوریم و آنها را در شرایط آزمایشگاهی کشت می دهیم و سپس با استفاده از رتروویروس یک نسخه از ژن عملکردی ADA (آدنوزین دآمیناز) را به سلول های بنیادی خونساز خود وارد می کنیم و در نهایت سلول های بنیادی خونساز اصلاح شده را منتقل می کنیم.سلول های بنیادی خونساز دوباره به بدن تزریق می شوند.نتایج بالینی نشان داد که میزان بقای 3 ساله بیماران ADA-SCID تحت درمان با Strimvelis 100٪ بود.

(2) زالموکسیس

شرکت: تولید شده توسط مول مد ایتالیا.

زمان عرضه به بازار: مجوز بازاریابی مشروط اتحادیه اروپا را در سال 2016 دریافت کردم.

موارد مصرف: برای درمان کمکی سیستم ایمنی بیماران پس از پیوند سلول های بنیادی خونساز استفاده می شود.

توضیحات: زالموکسیس یک ژن خودکشی سلول T آلوژنیک است که توسط ناقل رتروویروسی اصلاح شده است.ژن‌های خودکشی 1NGFR و HSV-TK Mut2 به افراد اجازه می‌دهند تا در هر زمان از گانسیکلوویر برای کشتن سلول‌های T که باعث پاسخ‌های ایمنی نامطلوب می‌شوند، جلوگیری از وخامت بیشتر GVHD که ممکن است رخ دهد و بازیابی عملکرد ایمنی در بیماران مبتلا به HSCT هاپلودیکال پس از عمل جراحی اسکورت استفاده کنند.

(3) Invossa-K

شرکت: توسعه یافته توسط شرکت TissueGene (KolonTissueGene).

زمان عرضه به بازار: در جولای 2017 برای فهرست شدن در کره جنوبی تایید شد.

موارد مصرف: برای درمان آرتریت دژنراتیو زانو.

اظهارات: Invossa-K یک ژن درمانی سلول آلوژنیک است که شامل سلول های غضروفی انسانی است.سلول های آلوژنیک در شرایط آزمایشگاهی اصلاح ژنتیکی شده اند و سلول های اصلاح شده می توانند فاکتور رشد تبدیل کننده β1 (TGF-β1) را بعد از تزریق داخل مفصلی بیان و ترشح کنند.β1)، در نتیجه علائم آرتروز را بهبود می بخشد.نتایج بالینی نشان می دهد که Invossa-K می تواند به طور قابل توجهی آرتریت زانو را بهبود بخشد.این مجوز توسط تنظیم کننده داروی کره جنوبی در سال 2019 لغو شد زیرا سازنده به اشتباه مواد تشکیل دهنده مورد استفاده را برچسب گذاری کرده است.

(4) Zynteglo

شرکت: توسعه یافته توسط شرکت آمریکایی bluebird bio (bluebird bio).

زمان عرضه به بازار: در سال 2019 توسط اتحادیه اروپا تأیید شد و در آگوست 2022 توسط FDA تأیید شد.

موارد مصرف: برای درمان بتا تالاسمی وابسته به تزریق خون.

اظهارات: Zynteglo یک ژن درمانی آزمایشگاهی لنتی ویروسی است که از یک ناقل لنتی ویروسی برای معرفی یک کپی عملکردی از ژن β-گلوبین طبیعی (ژن βA-T87Q-گلوبین) به سلول های بنیادی خونساز خارج شده از بیماران استفاده می کند.و سپس این سلول های بنیادی خونساز اتولوگ اصلاح شده ژنتیکی را دوباره به بیمار تزریق کنید.هنگامی که بیمار دارای ژن βA-T87Q-گلوبین طبیعی باشد، ممکن است یک پروتئین HbAT87Q طبیعی تولید کند که می تواند به طور موثر نیاز به انتقال خون را کاهش دهد یا از بین ببرد.این یک درمان یکبار مصرف است که برای جایگزینی انتقال خون مادام العمر و داروهای مادام العمر برای بیماران 12 ساله و بالاتر طراحی شده است.

(5) اسکایسونا

شرکت: توسعه یافته توسط شرکت آمریکایی bluebird bio (bluebird bio).

زمان عرضه به بازار: توسط اتحادیه اروپا برای بازاریابی در جولای 2021 تایید شده است.

موارد مصرف: برای درمان آدرنولوکودیستروفی اولیه مغزی (CALD).

اظهارات: ژن درمانی اسکایسونا تنها ژن درمانی یک بار مصرف تایید شده برای درمان آدرنولوکودیستروفی اولیه مغزی (CALD) است.اسکایسونا (elivaldogene autotemcel، Lenti-D) یک لنتی ویروسی سلول های بنیادی خونساز در شرایط آزمایشگاهی ژن درمانی Lenti-D است.روند کلی درمان به شرح زیر است: سلول های بنیادی خونساز اتولوگ از بیمار خارج می شوند، در شرایط آزمایشگاهی توسط لنتی ویروس حامل ژن ABCD1 انسانی اصلاح می شوند و سپس به بیمار تزریق می شوند.برای درمان بیماران زیر 18 سال با جهش ژن ABCD1 و CALD.

(6) کیمریه

شرکت: توسعه یافته توسط Novartis.

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط FDA در آگوست 2017.

موارد مصرف: درمان لوسمی لنفوبلاستیک حاد سلول B (ALL) و DLBCL عودکننده و مقاوم به درمان.

اظهارات: Kymriah یک داروی ژن درمانی آزمایشگاهی لنتی ویروسی، اولین درمان تایید شده CAR-T در جهان است که CD19 را هدف قرار می دهد و از فاکتور تحریک کننده 4-1BB استفاده می کند.قیمت 475000 دلار در آمریکا و 313000 دلار در ژاپن است.

(7) Yescarta

شرکت: توسعه یافته توسط Kite Pharma، یکی از شرکت های تابعه Gilead.

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط FDA در اکتبر 2017.

موارد مصرف: برای درمان لنفوم سلول B بزرگ عودکننده یا مقاوم به درمان.

نکات: Yescarta یک ژن درمانی آزمایشگاهی رتروویروسی است.این دومین درمان CAR-T تایید شده در جهان است.CD19 را هدف قرار می دهد و از عامل تحریک کننده CD28 استفاده می کند.قیمت در آمریکا 373000 دلار است.

(8) تکارتوس

شرکت: توسعه یافته توسط Gilead (GILD).

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط FDA در جولای 2020.

موارد مصرف: برای لنفوم سلولی گوشته عودکننده یا مقاوم.

نکات: Tecartus یک درمان با سلول CAR-T اتولوگ است که CD19 را هدف قرار می دهد و سومین درمان CAR-T است که برای بازاریابی در جهان تایید شده است.

(۹) بریانزی

شرکت: توسعه یافته توسط Bristol-Myers Squibb (BMS).

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط FDA در فوریه 2021.

موارد مصرف: لنفوم سلول B بزرگ (LBCL) عود کننده یا مقاوم به درمان (R/R).

توضیحات: بریانزی یک ژن درمانی آزمایشگاهی مبتنی بر لنتی ویروس و چهارمین درمان CAR-T است که برای بازاریابی در جهان تایید شده است و CD19 را هدف قرار می دهد.تایید Breyanzi نقطه عطفی برای Bristol-Myers Squibb در زمینه ایمونوتراپی سلولی است که بریستول مایرز با خرید Celgene به مبلغ 74 میلیارد دلار در سال 2019 به آن دست یافت.

(10) آبکما

شرکت: توسط Bristol-Myers Squibb (BMS) و bluebird bio توسعه داده شده است.

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط FDA در مارس 2021.

موارد مصرف: مولتیپل میلوما عودکننده یا مقاوم به درمان.

اظهارات: Abecma یک ژن درمانی آزمایشگاهی مبتنی بر لنتی ویروس، اولین درمان با سلول های CAR-T در جهان است که BCMA را هدف قرار می دهد و پنجمین درمان CAR-T مورد تایید FDA است.اصل دارو بیان گیرنده کایمریک BCMA بر روی سلول های T اتولوگ بیمار از طریق اصلاح ژنتیکی با واسطه لنتی ویروس در شرایط آزمایشگاهی است.قبل از تزریق داروی ژن سلولی، بیمار دو ترکیب سیکلوفسفامید و فلودارابین را برای پیش درمان دریافت کرد.درمان برای حذف سلول های T اصلاح نشده از بیمار، و سپس تزریق سلول های T اصلاح شده به بدن بیمار برای جستجو و کشتن سلول های سرطانی بیان کننده BCMA.

(11) لیبملدی

شرکت: توسعه یافته توسط Orchard Therapeutics.

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط اتحادیه اروپا برای فهرست در دسامبر 2020.

موارد مصرف: برای درمان لوکودیستروفی متاکروماتیک (MLD).

اظهارات: Libmeldy یک ژن درمانی مبتنی بر اصلاح ژن لنتی ویروسی در شرایط آزمایشگاهی سلول های CD34+ اتولوگ است.داده‌های بالینی نشان می‌دهند که یک انفوزیون داخل وریدی لیبملدی در اصلاح سیر MLD زودرس و اختلالات حرکتی و شناختی شدید در بیماران همسن درمان‌نشده مؤثر است.

(12) بنودا

شرکت: توسعه یافته توسط WuXi Junuo.

زمان عرضه به بازار: به طور رسمی توسط NMPA در سپتامبر 2021 تأیید شد.

موارد مصرف: درمان لنفوم سلول B بزرگ عودکننده یا مقاوم به درمان (r/r LBCL) در بیماران بالغ پس از درمان سیستمیک خط دوم یا بیشتر.

نکات: Benoda یک ژن درمانی ضد CD19 CAR-T است و همچنین محصول اصلی WuXi Junuo است.این دومین محصول CAR-T است که در چین تایید شده است، به جز لنفوم سلول B بزرگ عودکننده/ مقاوم.علاوه بر این، WuXi Junuo همچنین قصد دارد تزریق Ruiki Orenza را برای درمان علائم مختلف دیگر، از جمله لنفوم فولیکولی (FL)، لنفوم سلولی گوشته (MCL)، لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL)، خط دوم منتشر لنفوم سلول B بزرگ (Lymphoma acutetichomp) توسعه دهد.

(13) CARVYKTI

شرکت: اولین محصول تایید شده Legend Bio.

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط FDA در فوریه 2022.

موارد مصرف: درمان مولتیپل میلوما عودکننده یا مقاوم به درمان (R/R MM).

اظهارات: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel، به نام Cilta-cel) یک ژن درمانی ایمنی سلولی CAR-T با دو آنتی بادی تک دامنه ای است که آنتی ژن بلوغ سلولی B (BCMA) را هدف قرار می دهد.داده‌ها نشان می‌دهد که CARVYKTI نرخ پاسخ کلی تا 98 درصد را در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوم عودکننده یا مقاوم نشان می‌دهد که چهار یا چند درمان قبلی از جمله مهارکننده‌های پروتئازوم، تعدیل‌کننده‌های ایمنی و آنتی‌بادی‌های مونوکلونال ضد CD38 دریافت کرده بودند.

2. ژن درمانی in vivo بر اساس ناقل های ویروسی

(1) ژندیسین/تولد دوباره

شرکت: توسعه یافته توسط شرکت Shenzhen Saibainuo.

زمان عرضه به بازار: در سال 2003 برای فهرست شدن در چین تایید شد.

موارد مصرف: برای درمان کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن.

اظهارات: تزریق آدنوویروس p53 نوترکیب انسانی Gendicine/Jinshengsheng یک داروی ژن درمانی ناقل آدنوویروس با حقوق مالکیت معنوی مستقل است که متعلق به شرکت Shenzhen Saibainuo است.این دارو از ژن p53 سرکوبگر تومور انسانی طبیعی تشکیل شده است و آدنوویروس انسانی با کمبود تکثیر نوترکیب اصلاح شده مصنوعی نوع 5 از آدنوویروس انسانی نوع 5 تشکیل شده است. اولی ساختار اصلی دارو برای اعمال اثر ضد تومور است و دومی عمدتاً به عنوان یک حامل عمل می کند.ناقل آدنوویروس ژن درمانی p53 را به داخل سلول هدف حمل می کند و ژن p53 سرکوبگر تومور را در سلول هدف بیان می کند.این محصول می تواند ژن های مختلف ضد سرطان را تنظیم کند و فعالیت انکوژن های مختلف را کاهش دهد، در نتیجه اثر ضد توموری بدن را افزایش داده و به هدف کشتن تومورها دست می یابد.

(2) ریگویر

شرکت: توسعه یافته توسط شرکت لتونی لاتیما.

زمان عرضه به بازار: در سال 2004 در لتونی تایید شد.

موارد مصرف: برای درمان ملانوما.

توضیحات: ریگویر یک ژن درمانی مبتنی بر ناقل انتروویروس ECHO-7 اصلاح شده با ژن است که در کشورهای لتونی، استونی، لهستان، ارمنستان، بلاروس و جاهای دیگر مورد استفاده قرار گرفته و در EMA اتحادیه اروپا نیز در حال ثبت است..موارد بالینی در ده سال گذشته ثابت کرده است که ویروس انکولیتیک Rigvir بی‌خطر و مؤثر است و می‌تواند میزان بقای بیماران ملانوما را تا 4 تا 6 برابر بهبود بخشد.علاوه بر این، این درمان برای انواع سرطان های دیگر، از جمله سرطان کولورکتال، سرطان پانکراس، سرطان مثانه نیز مناسب است.سرطان، سرطان کلیه، سرطان پروستات، سرطان ریه، سرطان رحم، لنفوسارکوم و غیره.

(3) Oncorine/Ankerui

شرکت: توسعه یافته توسط Shanghai Sunway Biotechnology Co., Ltd.

زمان عرضه به بازار: در سال 2005 برای عرضه در چین تایید شد.

موارد مصرف: درمان تومورهای سر و گردن، سرطان کبد، سرطان پانکراس، سرطان دهانه رحم و سایر سرطان ها.

توضیحات: Oncorine یک محصول ژن درمانی ویروس انکولیتیک است که از آدنوویروس به عنوان ناقل استفاده می کند.آدنوویروس انکولیتیک به‌دست‌آمده می‌تواند به طور خاص در تومورهای فاقد ژن p53 یا غیرطبیعی تکثیر شود و باعث لیز سلول‌های تومور شود و در نتیجه سلول‌های تومور را از بین ببرد.بدون آسیب رساندن به سلول های طبیعینتایج بالینی نشان می دهد که Anke Rui ایمنی و کارایی خوبی برای انواع تومورهای بدخیم دارد.

(4) گلایبرا

شرکت: توسعه یافته توسط uniQure.

زمان عرضه به بازار: تایید شده در اروپا در سال 2012.

موارد مصرف: درمان کمبود لیپوپروتئین لیپاز (LPLD) با اپیزودهای شدید یا مکرر پانکراتیت علیرغم رژیم غذایی محدود چربی.

توضیحات: گلایبرا (alipogene tiparvovec) یک داروی ژن درمانی مبتنی بر AAV به عنوان یک ناقل است.این درمان از AAV به عنوان یک ناقل برای انتقال ژن درمانی LPL به سلول‌های عضلانی استفاده می‌کند تا سلول‌های مربوطه بتوانند مقدار مشخصی لیپوپروتئین لیپاز تولید کنند، در تسکین بیماری نقش دارد و این درمان پس از یک بار مصرف برای مدت طولانی مؤثر است (اثر می‌تواند سال‌ها باقی بماند).این دارو در سال 2017 از فهرست خارج شد و دلایل خروج آن از فهرست ممکن است به دو عامل مرتبط باشد: قیمت بسیار بالا و تقاضای محدود در بازار.هزینه متوسط ​​یک بار درمان این دارو بالغ بر 1 میلیون دلار آمریکا است و تنها یک بیمار تاکنون آن را خریداری و استفاده کرده است.با وجود اینکه بیمه درمانی 900 هزار دلار آن را بازپرداخت کرده است، اما بار بزرگی نیز برای شرکت بیمه است.علاوه بر این، اندیکاسیون این دارو بسیار نادر است، با نرخ بروز حدود 1 در 1 میلیون و نرخ بالای تشخیص اشتباه.

(5) Imlygic

شرکت: توسعه یافته توسط Amgen.

زمان عرضه به بازار: در سال 2015 برای عرضه در ایالات متحده و اتحادیه اروپا تایید شد.

موارد مصرف: درمان ضایعات ملانوما که به طور کامل با جراحی قابل برداشتن نیستند.

اظهارات: Imlygic یک اصلاح ژنتیکی شده (حذف قطعات ژن ICP34.5 و ICP47 و وارد کردن ژن GM-CSF فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت-ماکروفاژ انسانی در ویروس) است که ویروس هرپس سیمپلکس نوع 1 (HSV-1) را بر روی ویروس انکولیتیک درمانی ژنی، ویروس انکولیتیک، اثبات کرده است.روش مصرف تزریق داخل ضایعه است.تزریق مستقیم به ضایعات ملانوما می تواند باعث پارگی سلول های تومور شود و آنتی ژن های مشتق از تومور و GM-CSF را برای تقویت پاسخ های ایمنی ضد تومور آزاد کند.

(6) لوکستورنا

شرکت: توسعه یافته توسط Spark Therapeutics، یک شرکت تابعه Roche.

زمان عرضه به بازار: در سال 2017 توسط FDA تأیید شد و سپس در سال 2018 برای بازاریابی در اروپا تأیید شد.

موارد مصرف: برای درمان کودکان و بزرگسالان با از دست دادن بینایی به دلیل جهش در نسخه دوگانه ژن RPE65 اما با تعداد کافی سلول شبکیه زنده.

نکات: Luxturna یک ژن درمانی مبتنی بر AAV است که با تزریق زیر شبکیه انجام می شود.ژن درمانی از AAV2 به عنوان حامل برای معرفی یک کپی عملکردی از ژن طبیعی RPE65 به سلول های شبکیه چشم بیمار استفاده می کند، به طوری که سلول های مربوطه پروتئین RPE65 طبیعی را برای جبران نقص پروتئین RPE65 بیمار بیان می کنند و در نتیجه بینایی بیمار را بهبود می بخشد.

(7) زولگنسما

شرکت: توسعه یافته توسط AveXis، یکی از شرکت های تابعه Novartis.

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط FDA در می 2019.

موارد مصرف: درمان آتروفی عضلانی نخاعی (Spinal Muscular Atrophy, SMA) بیماران زیر 2 سال.

توضیحات: Zolgensma یک ژن درمانی مبتنی بر وکتور AAV است.این دارو تنها طرح درمان یکبار مصرف آتروفی عضلانی نخاعی است که برای بازاریابی در جهان تایید شده است.صفحه، یک پیشرفت مهم است.این ژن درمانی از وکتور scAAV9 برای معرفی ژن طبیعی SMN1 به بیماران از طریق انفوزیون داخل وریدی استفاده می کند و پروتئین SMN1 طبیعی را تولید می کند و در نتیجه عملکرد سلول های آسیب دیده مانند نورون های حرکتی را بهبود می بخشد.در مقابل، داروهای SMA Spinraza و Evrysdi نیاز به دوز مکرر در یک دوره زمانی طولانی دارند، با Spinraza به عنوان یک تزریق نخاعی هر چهار ماه یکبار و Evrysdi، یک داروی خوراکی روزانه تجویز می شود.

(8) Delytact

شرکت: توسعه یافته توسط Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

زمان عرضه به بازار: تأیید مشروط وزارت بهداشت، کار و رفاه ژاپن (MHLW) در ژوئن 2021.

موارد مصرف: برای درمان گلیوما بدخیم.

توضیحات: Delytact چهارمین محصول ژن درمانی ویروس انکولیتیک تایید شده در سطح جهانی و اولین محصول ویروس انکولیتیک تایید شده برای درمان گلیوم بدخیم است.Delytact یک ویروس انکولیتیک ویروس هرپس سیمپلکس نوع 1 (HSV-1) است که توسط دکتر تودو و همکارانش ساخته شده است.Delytact یک جهش حذف اضافی را در ژنوم G207 نسل دوم HSV-1 معرفی می‌کند و تکثیر انتخابی آن را در سلول‌های سرطانی و القای پاسخ‌های ایمنی ضد تومور را افزایش می‌دهد، در حالی که مشخصات ایمنی بالایی را حفظ می‌کند.Delytact اولین نسل سوم انکولیتیک HSV-1 است که در حال حاضر در حال ارزیابی بالینی است.تایید Delytact در ژاپن بر اساس یک کارآزمایی بالینی فاز 2 تک بازویی بود.در بیماران مبتلا به گلیوبلاستوما عودکننده، Delytact نقطه پایانی اولیه بقای یک ساله را داشت و نتایج نشان داد که Delytact بهتر از G207 عمل کرد.تکثیر قوی و فعالیت ضد توموری بالاتر.این در مدل‌های تومور جامد از جمله سینه، پروستات، شوانوما، نازوفارنکس، سلول‌های کبدی، کولورکتال، تومورهای بدخیم غلاف عصبی محیطی و سرطان تیروئید مؤثر است.

(۹) آپستازا

شرکت: توسعه یافته توسط PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط اتحادیه اروپا در جولای 2022.

موارد مصرف: برای کمبود اسیدآمینه دکربوکسیلاز معطر (AADC)، برای درمان بیماران 18 ماهه و بالاتر تایید شده است.

اظهارات: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) یک ژن درمانی in vivo با استفاده از ویروس مرتبط با آدنو نوع 2 (AAV2) به عنوان یک ناقل است.بیمار به دلیل جهش در ژن کد کننده آنزیم AADC بیمار است.AAV2 حامل یک ژن سالم است که آنزیم AADC را کد می کند.اثر درمانی در قالب جبران ژنتیکی به دست می آید.در تئوری، یک دوز واحد برای مدت طولانی موثر است.این اولین ژن درمانی به بازار است که مستقیماً به مغز تزریق می شود.مجوز بازاریابی برای تمامی 27 کشور عضو اتحادیه اروپا و همچنین ایسلند، نروژ و لیختن اشتاین قابل اجرا است.

(9) روکتاوی

شرکت: توسعه یافته توسط BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط اتحادیه اروپا در آگوست 2022.

موارد مصرف: برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به هموفیلی شدید A بدون سابقه مهار فاکتور FVIII و آنتی بادی AAV5 منفی.

اظهارات: روکتاویان (valoctocogene roxaparvovec) از AAV5 به عنوان ناقل استفاده می کند و از پروموتر اختصاصی کبد انسان HLP برای هدایت بیان فاکتور انعقاد انسانی هشت (FVIII) با حذف دامنه B استفاده می کند.تصمیم کمیسیون اروپا برای تایید بازاریابی valoctocogene roxaparvovec بر اساس داده های کلی برنامه توسعه بالینی این دارو است.در میان آنها، فاز III کارآزمایی بالینی GENer8-1 نشان داد که در مقایسه با داده‌های سال قبل از ثبت‌نام، پس از یک بار تزریق valoctocogene roxaparvovec، آزمودنی‌ها میزان خونریزی سالانه به طور قابل‌توجهی پایین‌تر (ABR)، استفاده کمتر از آماده‌سازی‌های پروتئین نوترکیب فاکتور VIII (F8) یا افزایش قابل توجهی در فعالیت خونی F8 بدن داشتند.پس از 4 هفته درمان، مصرف سالانه F8 و ABR نیاز به درمان به ترتیب 99% و 84% کاهش یافت که یک تفاوت آماری معنی‌دار بود (001/0p<).پروفایل ایمنی مطلوب بود و هیچ آزمودنی با مهار فاکتور F8، بدخیمی یا عوارض جانبی ترومبوتیک مواجه نشد و هیچ عارضه جانبی جدی مرتبط با درمان (SAE) گزارش نشد.

3. داروهای اسید نوکلئیک کوچک

(1) ویتراون

شرکت: به طور مشترک توسط Ionis Pharma (Isis Pharma سابق) و Novartis توسعه یافته است.

زمان عرضه به بازار: مورد تایید FDA و EMA اتحادیه اروپا در سال 1998 و 1999.

موارد مصرف: برای درمان رتینیت سیتومگالوویروس در بیماران HIV مثبت.

توضیحات: Vitravene یک داروی اولیگونوکلئوتیدی آنتی سنس و اولین داروی اولیگونوکلئوتیدی است که برای بازاریابی در جهان تایید شده است.در ابتدای بازار، تقاضای بازار برای داروهای ضد سیتومگالوویروس بسیار فوری بود.سپس به دلیل توسعه درمان ضدرتروویروسی بسیار فعال، تعداد موارد سیتومگالوویروس به شدت کاهش یافت.به دلیل تقاضای کم در بازار، این دارو در سال 2002 و 2006 خروج در کشورهای اتحادیه اروپا و ایالات متحده منتشر شد.

(2) Macugen

شرکت: توسط Pfizer و Eyetech توسعه یافته است.

زمان عرضه به بازار: در سال 2004 برای فهرست شدن در ایالات متحده تایید شد.

موارد مصرف: برای درمان دژنراسیون ماکولا مرتبط با سن نئوواسکولار.

توضیحات: Macugen یک داروی الیگونوکلئوتیدی اصلاح شده پگیله شده است که می تواند فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (ایزوفرم VEGF165) را هدف قرار داده و به آن متصل شود و از طریق تزریق داخل زجاجیه تجویز می شود.

(3) Defitelio

شرکت: توسعه یافته توسط Jazz.

زمان عرضه به بازار: در سال 2013 توسط اتحادیه اروپا تأیید شد و در مارس 2016 توسط FDA تأیید شد.

موارد مصرف: برای درمان بیماری انسداد وریدهای کبدی مرتبط با اختلال عملکرد کلیوی یا ریوی پس از پیوند سلول های بنیادی خونساز.

توضیحات: Defitelio یک داروی اولیگونوکلئوتیدی است، مخلوطی از اولیگونوکلئوتیدها با خواص پلاسمین.در سال 2009 به دلایل تجاری لغو شد.

(4) کینامرو

شرکت: توسعه مشترک Ionis Pharma و Kastle.

زمان عرضه به بازار: در ایالات متحده به عنوان یک داروی یتیم در سال 2013 تأیید شد.

موارد مصرف: برای درمان کمکی هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت.

اظهارات: Kynamro یک داروی الیگونوکلئوتیدی آنتی سنس است، یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس که mRNA ژن آپو B-100 انسان را هدف قرار می دهد.Kynamro به صورت 200 میلی گرم زیر جلدی یک بار در هفته تجویز می شود.

(5) اسپینرازا

شرکت: توسعه یافته توسط Ionis Pharmaceuticals.

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط FDA در دسامبر 2016.

موارد مصرف: برای درمان آتروفی عضلانی نخاعی (SMA).

توضیحات: اسپینرازا (nusinersen) یک داروی اولیگونوکلئوتیدی آنتی سنس است.اسپینرازا می تواند با اتصال به محل اتصال اگزون 7 SMN2، پیرایش RNA ژن SMN2 را تغییر دهد و در نتیجه تولید پروتئین SMN کاملاً کاربردی را افزایش دهد.در آگوست 2016، شرکت BIOGEN از اختیار خود برای به دست آوردن حقوق جهانی اسپینرازا استفاده کرد.Spinraza اولین کارآزمایی بالینی خود را در سال 2011 بر روی انسان آغاز کرد. تنها در عرض 5 سال، در سال 2016 توسط FDA تأیید شد که نشان دهنده شناخت کامل FDA از اثربخشی آن است.این دارو برای بازاریابی در چین در آوریل 2019 تایید شد. کل چرخه تایید اسپینرازا در چین کمتر از 6 ماه است.2 سال و 2 ماه از اولین تایید اسپینرازا در ایالات متحده می گذرد.چنین داروی جدید بیماری نادر خارجی پرفروش است در سرعت لیست در چین در حال حاضر بسیار سریع است.این نیز به دلیل «اعلامیه انتشار اولین فهرست داروهای جدید خارج از کشور که نیاز فوری به تحقیقات بالینی دارند» است که توسط مرکز ارزیابی داروها در تاریخ 1 نوامبر 2018 صادر شد، که در اولین دسته از 40 داروی جدید خارجی کلیدی برای بررسی سریع گنجانده شد و Spinraza در رتبه بندی قرار گرفت.

(6) Exondys 51

شرکت: توسعه یافته توسط AVI BioPharma (که بعداً Sarepta Therapeutics نام گرفت).

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط FDA در سپتامبر 2016.

موارد مصرف: برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) با جهش ژن DMD در ژن skipping اگزون 51.

نکات: Exondys 51 یک داروی الیگونوکلئوتیدی آنتی سنس است.الیگونوکلئوتید آنتی سنس می تواند به موقعیت اگزون 51 پیش mRNA ژن DMD متصل شود و در نتیجه mRNA بالغ تشکیل شود.اکسیزیون، در نتیجه تا حدی چارچوب خواندن mRNA را تصحیح می‌کند، به بیمار کمک می‌کند تا برخی از اشکال عملکردی دیستروفین را که کوتاه‌تر از پروتئین معمولی هستند، سنتز کند و در نتیجه علائم بیمار را بهبود بخشد.

(۷) تگزدی

شرکت: توسعه یافته توسط Ionis Pharmaceuticals.

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط اتحادیه اروپا برای بازاریابی در جولای 2018.

موارد مصرف: برای درمان آمیلوئیدوز ارثی ترانس تیرتین (hATTR).

توضیحات: Tegsedi یک داروی الیگونوکلئوتیدی آنتی سنس است که mRNA ترانس تیرتین را هدف قرار می دهد.این اولین داروی تایید شده در جهان برای درمان hATTR است.روش مصرف تزریق زیر جلدی است.این دارو با هدف قرار دادن mRNA ترانس تیرتین (ATTR) تولید پروتئین ATTR را کاهش می دهد و نسبت سود به خطر خوبی در درمان ATTR دارد.نه مرحله بیماری و نه وجود کاردیومیوپاتی مرتبط نبود.

(8) Onpattro

شرکت: توسعه مشترک Alnylam و Sanofi.

زمان عرضه به بازار: برای عرضه در ایالات متحده در سال 2018 تایید شده است.

موارد مصرف: برای درمان آمیلوئیدوز ارثی ترانس تیرتین (hATTR).

اظهارات: Onpattro یک داروی siRNA است که mRNA ترانس تیرتین را هدف قرار می دهد، که با هدف قرار دادن mRNA ترانس تیرتین (ATTR)، تولید پروتئین ATTR در کبد و تجمع رسوبات آمیلوئید در اعصاب محیطی را کاهش می دهد.، در نتیجه باعث بهبود و تسکین علائم بیماری می شود.

(۹) گیولاری

شرکت: توسعه یافته توسط Alnylam Corporation.

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط FDA در نوامبر 2019.

موارد مصرف: برای درمان پورفیری حاد کبدی (AHP) در بزرگسالان.

اظهارات: Givlaari یک داروی siRNA است، دومین داروی siRNA که پس از Onpattro برای بازاریابی تایید شده است.این دارو به صورت زیر جلدی تجویز می شود و mRNA را برای تخریب پروتئین ALAS1 هدف قرار می دهد.درمان ماهانه گیولاری می تواند سطح ALAS1 در کبد را به طور قابل توجهی و مداوم کاهش دهد و در نتیجه سطح نوروتوکسیک ALA و PBG را به محدوده طبیعی کاهش دهد و در نتیجه علائم بیماری بیمار را تسکین دهد.داده ها نشان داد که بیماران تحت درمان با Givlaari در مقایسه با گروه دارونما 74 درصد کاهش در تعداد عود بیماری داشتند.

(10) ویوندیس53

شرکت: توسعه یافته توسط Sarepta Therapeutics.

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط FDA در دسامبر 2019.

موارد مصرف: برای درمان بیماران DMD با جهش اسپلایس اگزون 53 ژن دیستروفین.

توضیحات: Vyondys 53 یک داروی الیگونوکلئوتیدی آنتی سنس است.داروی اولیگونوکلئوتیدی فرآیند پیرایش پیش ساز mRNA دیستروفین را هدف قرار می دهد.در فرآیند غیرمستقیم پیش‌ساز mRNA دیستروفین، اگزون 53 خارجی تا حدی جدا شد، یعنی روی mRNA بالغ وجود نداشت، و برای تولید پروتئین دیستروفین کوتاه‌شده اما همچنان عملکردی طراحی شد، در نتیجه ظرفیت ورزش بیماران را بهبود بخشید.

(11) وایلیورا

شرکت: توسعه یافته توسط Ionis Pharmaceuticals و شرکت تابعه آن Akcea Therapeutics.

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط آژانس دارویی اروپا (EMA) در می 2019.

موارد مصرف: به عنوان یک درمان کمکی به رژیم غذایی کنترل شده در بیماران بزرگسال مبتلا به سندرم شیلومیکرونمی خانوادگی (FCS).

توضیحات: Waylivra یک داروی الیگونوکلئوتیدی آنتی سنس است که اولین دارویی است که برای درمان FCS در جهان تایید شده است.

(12) Leqvio

شرکت: توسعه یافته توسط Novartis.

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط اتحادیه اروپا در دسامبر 2020.

موارد مصرف: برای درمان هیپرکلسترولمی اولیه بزرگسالان (هتروزیگوت خانوادگی و غیر خانوادگی) یا دیس لیپیدمی مختلط.

نکات: Leqvio یک داروی siRNA است که mRNA ژن PCSK9 را هدف قرار می دهد.این اولین درمان با siRNA کاهش دهنده کلسترول (LDL-C) در جهان است.روش مصرف تزریق زیر جلدی است.این دارو با تداخل RNA برای کاهش سطح پروتئین PCSK9 عمل می کند که به نوبه خود باعث کاهش سطح LDL-C می شود.داده های بالینی نشان می دهد که Leqvio می تواند LDL-C را تقریباً 50٪ در بیمارانی که سطوح LDL-C آنها را نمی توان با وجود حداکثر دوزهای قابل تحمل استاتین به سطوح هدف کاهش داد.

(13) Oxlumo

شرکت: توسعه یافته توسط Alnylam Pharmaceuticals.

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط اتحادیه اروپا در نوامبر 2020.

موارد مصرف: برای درمان هیپراکسالوری اولیه نوع 1 (PH1).

توضیحات: Oxlumo یک داروی siRNA است که mRNA هیدروکسی اسید اکسیداز 1 (HAO1) ​​را هدف قرار می دهد که به صورت زیر جلدی تجویز می شود.این دارو با استفاده از آخرین فناوری ترکیب شیمیایی تثبیت‌کننده پیشرفته Alnylam ESC-GalNAc ساخته شده است که siRNA‌های زیر جلدی را با ماندگاری و کارآیی بیشتر قادر می‌سازد.این دارو تخریب یا مهار mRNA هیدروکسی اسید اکسیداز 1 (HAO1) ​​را هدف قرار می دهد، سطح گلیکولات اکسیداز را در کبد کاهش می دهد و سپس بستر مورد نیاز برای تولید اگزالات را مصرف می کند و تولید اگزالات را برای کنترل پیشرفت بیماری و بهبود علائم بیماری در بیماران کاهش می دهد.

(14) ویلپسو

شرکت: توسعه یافته توسط NS Pharma، یکی از شرکت های تابعه Nippon Shinyaku.

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط FDA در آگوست 2020.

موارد مصرف: برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) با جهش ژن DMD در ژن skipping اگزون 53.

توضیحات: Viltepso یک داروی فسفرودیامید مورفولینو الیگونوکلئوتیدی است.این داروی اولیگونوکلئوتیدی می تواند به موقعیت اگزون 53 پیش mRNA ژن DMD متصل شود و در نتیجه mRNA بالغ تشکیل شود.اگزون تا حدی برداشته می شود، بنابراین تا حدی چارچوب خواندن mRNA را تصحیح می کند، به بیمار کمک می کند تا برخی از اشکال عملکردی دیستروفین را که کوتاهتر از پروتئین معمولی هستند، سنتز کند و در نتیجه علائم بیمار را بهبود بخشد.

(15) Amvuttra (vutrisiran)

شرکت: توسعه یافته توسط Alnylam Pharmaceuticals.

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط FDA در ژوئن 2022.

موارد مصرف: برای درمان آمیلوئیدوز ارثی ترانس تیرتین بزرگسالان همراه با پلی نوروپاتی (hATTR-PN).

توضیحات: Amvuttra (Vutrisiran) یک داروی siRNA است که mRNA ژن ترانس تیرتین (ATTR) را هدف قرار می دهد که به صورت تزریق زیر جلدی تجویز می شود.Vutrisiran بر اساس پلت فرم تحویل کونژوگه با تثبیت شیمی پیشرفته Alnylam (ESC)-GalNAc با افزایش قدرت و پایداری متابولیک طراحی شده است.تأیید این درمان بر اساس داده‌های 9 ماهه از مطالعه بالینی فاز III آن (HELIOS-A) است، با نتایج کلی نشان می‌دهد که درمان علائم hATTR-PN را بهبود می‌بخشد، با بیش از 50 درصد بیماران معکوس یا متوقف کردن پیشرفت.

4. سایر داروهای ژن درمانی

(1) Rexin-G

شرکت: توسعه یافته توسط Epeius Biotech.

زمان عرضه به بازار: تایید شده توسط سازمان غذا و داروی فیلیپین (BFAD) در سال 2005.

موارد مصرف: برای درمان سرطان های پیشرفته که به شیمی درمانی مقاوم هستند.

ملاحظات: Rexin-G یک تزریق نانوذرات حاوی ژن است.این ژن جهش یافته cyclin G1 را از طریق ناقل رتروویروسی به سلول های هدف وارد می کند تا به طور خاص تومورهای جامد را از بین ببرد.روش مصرف انفوزیون داخل وریدی است.به عنوان یک داروی هدفمند تومور که به طور فعال سلول‌های سرطانی متاستاتیک را جستجو می‌کند و آن‌ها را از بین می‌برد، تأثیر خاصی بر بیمارانی دارد که در برابر سایر داروهای سرطان، از جمله بیولوژیک‌های هدفمند، بی‌اثر هستند.

(2) Neovasculgen

شرکت: توسعه یافته توسط موسسه سلول های بنیادی انسانی.

زمان ثبت: در 7 دسامبر 2011 برای فهرست شدن در روسیه تأیید شد و سپس در سال 2013 در اوکراین فهرست شد.

موارد مصرف: برای درمان بیماری شریانی محیطی، از جمله ایسکمی شدید اندام.

نکات: Neovasculgen یک ژن درمانی مبتنی بر پلاسمید DNA است که در آن ژن فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) 165 بر روی ستون فقرات پلاسمید ساخته شده و به بیماران تزریق می شود.

(3) Collategene

شرکت: توسط دانشگاه اوزاکا و شرکت های سرمایه گذاری مخاطره آمیز توسعه یافته است.

زمان درج: تایید شده توسط وزارت بهداشت، کار و رفاه ژاپن برای درج در آگوست 2019.

موارد مصرف: درمان ایسکمی شدید اندام تحتانی.

اظهارات: Collategene یک ژن درمانی مبتنی بر پلاسمید است، اولین داروی ژن درمانی بومی ژاپنی تولید شده توسط AnGes.جزء اصلی این دارو یک پلاسمید برهنه حاوی توالی ژن فاکتور رشد کبدی انسان (HGF) است.اگر دارو به عضلات اندام تحتانی تزریق شود، HGF بیان شده باعث تشکیل رگ های خونی جدید در اطراف رگ های خونی مسدود شده می شود.کارآزمایی های بالینی اثربخشی آن را در بهبود زخم ها تایید کرده اند.

پایان