منبع: مدیکال میکرو
پس از شیوع کووید-19، دو واکسن mRNA به سرعت برای بازاریابی تایید شدند که توجه بیشتری را به توسعه داروهای اسید نوکلئیک جلب کرده است.در سالهای اخیر، تعدادی از داروهای اسید نوکلئیک که پتانسیل تبدیل شدن به داروهای پرفروش را دارند، داده‌های بالینی را منتشر کرده‌اند که بیماری‌های قلبی و متابولیک، بیماری‌های کبدی و انواع بیماری‌های نادر را پوشش می‌دهند.انتظار می رود داروهای اسید نوکلئیک به داروهای مولکولی کوچک بعدی و داروهای آنتی بادی تبدیل شوند.سومین نوع داروی بزرگ
دسته دارویی اسید نوکلئیک
اسید نوکلئیک یک ترکیب ماکرومولکولی بیولوژیکی است که از پلیمریزاسیون بسیاری از نوکلئوتیدها به وجود می آید و یکی از اساسی ترین مواد حیات است.داروهای اسید نوکلئیک انواع مختلفی از اولیگوریبونوکلئوتیدها (RNA) یا الیگودئوکسی ریبونوکلئوتیدها (DNA) با عملکردهای مختلف هستند که می توانند مستقیماً بر روی ژن های هدف بیماری زا یا mRNA های هدف برای درمان بیماری ها در سطح ژن تأثیر بگذارند.
▲ فرآیند سنتز از DNA به RNA به پروتئین (منبع تصویر: bing)
در حال حاضر، داروهای اصلی نوکلئیک اسید شامل نوکلئیک اسید آنتی سنس (ASO)، RNA مداخله گر کوچک (siRNA)، میکرو RNA (miRNA)، RNA فعال کننده کوچک (saRNA)، RNA پیام رسان (mRNA)، آپتامر و ریبوزیم است.داروهای کونژوگه آنتی بادی نوکلئیک اسید (ARC) و غیره
علاوه بر mRNA، تحقیق و توسعه سایر داروهای اسید نوکلئیک نیز در سالهای اخیر مورد توجه بیشتری قرار گرفته است.در سال 2018، اولین داروی siRNA جهان (پاتیسیران) تایید شد و اولین داروی اسید نوکلئیک بود که از سیستم تحویل LNP استفاده کرد.در سال های اخیر، سرعت بازار داروهای اسید نوکلئیک نیز افزایش یافته است.تنها در سال 2018-2020، 4 داروی siRNA وجود دارد، سه داروی ASO تایید شده (FDA و EMA).علاوه بر این، آپتامر، miRNA و سایر زمینه ها نیز داروهای زیادی در مرحله بالینی دارند.
مزایا و چالش های داروهای نوکلئیک اسید
از دهه 1980، تحقیق و توسعه داروهای جدید مبتنی بر هدف به تدریج گسترش یافت و تعداد زیادی از داروهای جدید کشف شد.داروهای شیمیایی با مولکول کوچک سنتی و داروهای آنتی بادی هر دو با اتصال به پروتئین های هدف، اثرات دارویی دارند.پروتئین های هدف می توانند آنزیم ها، گیرنده ها، کانال های یونی و غیره باشند.
اگرچه داروهای با مولکول کوچک دارای مزایای تولید آسان، تجویز خوراکی، خواص فارماکوکینتیک بهتر و عبور آسان از غشای سلولی هستند، توسعه آنها تحت تأثیر داروپذیری هدف (و اینکه آیا پروتئین هدف دارای ساختار پاکتی و اندازه مناسب است یا خیر) است.، عمق، قطبیت و غیره)؛طبق مقاله‌ای در Nature2018، تنها 3000 از 20000 پروتئین کدگذاری شده توسط ژنوم انسان می‌تواند دارو باشد و تنها 700 داروی مربوطه (در مواد شیمیایی با مولکول‌های کوچک) تولید شده‌اند.
بزرگترین مزیت داروهای اسید نوکلئیک این است که داروهای مختلف را می توان تنها با تغییر توالی پایه اسید نوکلئیک تولید کرد.در مقایسه با داروهایی که در سطح پروتئین سنتی کار می کنند، فرآیند توسعه آن ساده، کارآمد و از نظر بیولوژیکی خاص است.در مقایسه با درمان در سطح DNA ژنومی، داروهای اسید نوکلئیک خطر یکپارچگی ژن را ندارند و در زمان درمان انعطاف پذیرتر هستند.در صورت عدم نیاز به درمان می توان دارو را قطع کرد.
داروهای نوکلئیک اسید دارای مزایای آشکاری مانند ویژگی بالا، کارایی بالا و اثر طولانی مدت هستند.با این حال، داروهای نوکلئیک اسید با مزایای بسیار و توسعه شتابان، با چالش های مختلفی نیز مواجه هستند.
یکی اصلاح RNA برای افزایش پایداری داروهای اسید نوکلئیک و کاهش ایمنی زایی است.
دوم توسعه حامل ها برای اطمینان از ثبات RNA در طول فرآیند انتقال اسید نوکلئیک و داروهای اسید نوکلئیک برای رسیدن به سلول های هدف / اندام های هدف است.
سوم بهبود سیستم دارورسانی است.چگونه می توان سیستم تحویل دارو را برای رسیدن به همان اثر با دوزهای پایین بهبود بخشید.
اصلاح شیمیایی داروهای نوکلئیک اسید
داروهای اسید نوکلئیک اگزوژن باید بر موانع متعددی غلبه کنند تا بتوانند وارد بدن شوند تا نقش ایفا کنند.این موانع همچنین باعث ایجاد مشکلاتی در توسعه داروهای اسید نوکلئیک شده است.با این حال، با توسعه فن آوری های جدید، برخی از مشکلات در حال حاضر با اصلاح شیمیایی حل شده است.و پیشرفت در فناوری سیستم تحویل نقش حیاتی در توسعه داروهای اسید نوکلئیک ایفا کرده است.
اصلاح شیمیایی می تواند توانایی داروهای RNA را برای مقاومت در برابر تخریب توسط اندونوکلئازها و اگزونوکلئازهای درون زا افزایش دهد و کارایی داروها را تا حد زیادی افزایش دهد.برای داروهای siRNA، اصلاح شیمیایی همچنین می‌تواند گزینش‌پذیری رشته‌های آنتی‌سنس آنها را افزایش دهد تا فعالیت RNAi خارج از هدف را کاهش دهد و خواص فیزیکی و شیمیایی را برای افزایش قابلیت‌های انتقال تغییر دهد.
1. اصلاح شیمیایی قند
در مراحل اولیه توسعه داروی اسید نوکلئیک، بسیاری از ترکیبات اسید نوکلئیک فعالیت بیولوژیکی خوبی را در شرایط آزمایشگاهی از خود نشان دادند، اما فعالیت آنها در داخل بدن بسیار کاهش یافت یا به طور کامل از بین رفت.دلیل اصلی این است که اسیدهای نوکلئیک اصلاح نشده به راحتی توسط آنزیم ها یا سایر مواد درون زا در بدن تجزیه می شوند.اصلاح شیمیایی قند عمدتاً شامل اصلاح هیدروکسیل 2 موقعیت (2'OH) قند به متوکسی (2'OMe)، فلوئور (F) یا (2'MOE) است.این تغییرات می توانند با موفقیت فعالیت و گزینش پذیری را افزایش دهند، اثرات خارج از هدف را کاهش دهند و عوارض جانبی را کاهش دهند.
▲ اصلاح شیمیایی قند (منبع تصویر: مرجع 4)
2. اصلاح اسکلت اسید فسفریک
متداول ترین اصلاح شیمیایی مورد استفاده در ستون فقرات فسفات، فسفورتیوات است، یعنی یک اکسیژن غیر پل زدنی در ستون فقرات فسفات نوکلئوتید با گوگرد (اصلاح PS) جایگزین می شود.اصلاح PS می تواند در برابر تخریب نوکلئازها مقاومت کند و برهمکنش داروهای اسید نوکلئیک و پروتئین های پلاسما را افزایش دهد.ظرفیت اتصال، کاهش میزان کلیرانس کلیوی و افزایش نیمه عمر.
▲ تبدیل فسفورتیوات (منبع تصویر: مرجع 4)
اگرچه PS ممکن است میل ترکیبی اسیدهای نوکلئیک و ژن های هدف را کاهش دهد، اصلاح PS آبگریزتر و پایدارتر است، بنابراین هنوز یک اصلاح مهم در تداخل با اسیدهای نوکلئیک کوچک و اسیدهای نوکلئیک ضد حس است.
3. اصلاح حلقه پنج عضوی ریبوز
اصلاح حلقه پنج عضوی ریبوز، اصلاح شیمیایی نسل سوم نامیده می‌شود، از جمله BNAهای اسید نوکلئیک قفل شده با اسید نوکلئیک، PNA اسید نوکلئیک پپتیدی، PMO مورفولینو الیگونوکلئوتید فسفرودیامید، این تغییرات می‌تواند مقاومت دارویی نوکلئیک اسید و ویژگی آنزیم و غیره را افزایش دهد.
4. سایر اصلاحات شیمیایی
در پاسخ به نیازهای مختلف داروهای نوکلئیک اسید، محققان معمولاً تغییرات و دگرگونی هایی را روی بازها و زنجیره های نوکلئوتیدی انجام می دهند تا پایداری داروهای نوکلئیک اسید را افزایش دهند.
تاکنون، تمام داروهای هدف‌گیری RNA که توسط FDA تأیید شده‌اند، آنالوگ‌های RNA مهندسی شده شیمیایی هستند که از کاربرد اصلاح شیمیایی پشتیبانی می‌کنند.الیگونوکلئوتیدهای تک رشته‌ای برای دسته‌های اصلاح شیمیایی خاص فقط از نظر توالی متفاوت هستند، اما همه آنها خواص فیزیکی و شیمیایی مشابهی دارند و بنابراین دارای خواص فارماکوکینتیک و بیولوژیکی مشترک هستند.
تحویل و تجویز داروهای نوکلئیک اسید
داروهای اسید نوکلئیک که صرفاً به اصلاح شیمیایی متکی هستند، هنوز به راحتی در گردش خون تجزیه می شوند، به راحتی در بافت های هدف تجمع نمی یابند، و به راحتی نمی توان به طور موثر به غشای سلول هدف برای رسیدن به محل عمل در سیتوپلاسم نفوذ کرد.بنابراین، قدرت سیستم تحویل مورد نیاز است.
در حال حاضر ناقل های دارویی اسید نوکلئیک به طور عمده به ناقل های ویروسی و غیر ویروسی تقسیم می شوند.اولی شامل ویروس های مرتبط با آدنوویروس (AAV)، لنتی ویروس، آدنوویروس و رتروویروس و غیره می شود. این موارد شامل حامل های لیپید، وزیکول ها و موارد مشابه است.از منظر داروهای عرضه شده به بازار، ناقل های ویروسی و حامل های لیپیدی در تحویل داروهای mRNA بالغ تر هستند، در حالی که داروهای اسید نوکلئیک کوچک از حامل ها یا پلت فرم های فناوری بیشتری مانند لیپوزوم ها یا GalNAc استفاده می کنند.
تا به امروز، بیشتر درمان‌های نوکلئوتیدی، از جمله تقریباً تمام داروهای تایید شده اسید نوکلئیک، به صورت موضعی مانند چشم، نخاع و کبد تجویز شده‌اند.نوکلئوتیدها معمولاً پلی آنیون های آبدوست بزرگ هستند و این خاصیت به این معنی است که نمی توانند به راحتی از غشای پلاسمایی عبور کنند.در عین حال، داروهای درمانی مبتنی بر اولیگونوکلئوتید معمولاً نمی توانند از سد خونی مغزی (BBB) عبور کنند، بنابراین تحویل به سیستم عصبی مرکزی (CNS) چالش بعدی برای داروهای اسید نوکلئیک است.
شایان ذکر است که طراحی توالی اسید نوکلئیک و اصلاح اسید نوکلئیک در حال حاضر مورد توجه محققان این حوزه است.برای اصلاح شیمیایی، اسید نوکلئیک اصلاح شده شیمیایی، طراحی یا بهبود توالی اسید نوکلئیک غیرطبیعی، ترکیب اسید نوکلئیک، ساخت وکتور، روش‌های سنتز اسید نوکلئیک و غیره. موضوعات فنی عموماً موضوعات درخواستی قابل ثبت هستند.
ویروس کرونا جدید را به عنوان مثال در نظر بگیرید.از آنجایی که RNA آن ماده ای است که به شکل طبیعی در طبیعت وجود دارد، خود «RNA ویروس کرونای جدید» حق ثبت اختراع ندارد.با این حال، اگر یک محقق علمی برای اولین بار RNA یا قطعاتی را که در فناوری ناشناخته هستند از ویروس کرونای جدید جدا یا استخراج کند و آن را به کار برد (مثلاً تبدیل آن به واکسن)، آنگاه می‌توان به اسید نوکلئیک و واکسن طبق قانون حق اختراع اعطا کرد.علاوه بر این، مولکول‌های اسید نوکلئیک سنتز شده مصنوعی در تحقیقات کروناویروس جدید، مانند آغازگرها، پروب‌ها، sgRNA، وکتورها و غیره، همگی اشیایی قابل ثبت هستند.
نتایجی که اظهار شده
متفاوت از مکانیسم داروهای شیمیایی مولکول کوچک سنتی و داروهای آنتی بادی، داروهای اسید نوکلئیک می توانند کشف دارو را به سطح ژنتیکی قبل از پروتئین گسترش دهند.قابل پیش‌بینی است که با گسترش مداوم نشانه‌ها و بهبود مستمر فناوری‌های تحویل و اصلاح، داروهای اسید نوکلئیک باعث محبوبیت بیشتر بیماران مبتلا شده و واقعاً پس از داروهای شیمیایی مولکولی کوچک و داروهای آنتی‌بادی به دسته دیگری از محصولات انفجاری تبدیل شوند.
منابع مرجع:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis/and-sclerosis
3. لیو شی، سان نیش، تائو چیچانگ;استاد خرد."تحلیل قابلیت ثبت اختراع داروهای اسید نوکلئیک"
4. CICC: داروهای اسید نوکلئیک، زمان فرا رسیده است
محصولات مرتبط:
زمان ارسال: سپتامبر 24-2021
